Prag liegt zentral im westlichen Tschechien an der Moldau, rund 40 Kilometer vor deren Einmündung in die Elbe. Die Entfernung zu den äußersten Grenzpunkten beträgt nach Norden rund 110 Kilometer, nach Westen und Süden je rund 170, nach Osten rund 320 (zur alten böhmischen Ostgrenze rund 170; jeweils Luftlinie).
Ein Großteil der Stadt liegt in einem weiten Tal der Moldau, die das Stadtgebiet auf 30 Kilometern Länge durchfließt und im Nordteil eine große Schleife bildet. Am südlichen Bogen dieser Schleife liegt das historische Stadtzentrum, beherrscht von den beiden Burgbergen im Norden (Opyš beziehungsweise Hradschin) und Süden (Vyšehrad). Der Rest verteilt sich auf weitere das Tal umgebende Hügel: Letná, Vítkov, Větrov, Skalka, Emauzy, Karlov und den höchsten von ihnen, den Petřín. Durch die Eingemeindungen vornehmlich im 20. Jahrhundert dehnt sich das Stadtgebiet nun auch weit in die Prager Hochfläche (Pražská plošina) hinein aus.
Die Moldau tritt im Süden auf einer Höhe von rund 190 Metern in das Stadtgebiet ein und verlässt es im Norden bei rund 176 Metern. Sie hat hier eine durchschnittliche Tiefe von 2,75 Metern bei einer größten Tiefe von 10,5 Metern. Sie umströmt mehrere Inseln, darunter die südlich der Karlsbrücke gelegenen Slovanský ostrov, Dětský ostrov und Střelecký ostrov (letztere von ihr aus gut sichtbar) sowie die den Westteil der Karlsbrücke tragende Kampa, und nimmt zahlreiche Wasserläufe auf, unter denen die größten die Berounka nördlich von Zbraslav von Westen, der Botič zwischen Neustadt und Vyšehrad von Osten und die Rokytka im Hafen von Libeň ebenfalls von Osten sind.
Die größten Höhen liegen im Westen und Süden der Stadt. Im Westen erreicht der Weiße Berg (Bílá hora) 381 Meter, an der Stadtgrenze südwestlich davon werden 397 Meter gemessen. Im Süden steigt der Čihadlo auf 385 Meter.